高血压
??????? 美国的人类基因组计划自1990年启动以来已取得巨大进展。在此基础上，多基因遗传病基因研究的技术路线和方法已基本建立，多基因遗传病基因研究时代已经来临。1966年2型糖尿病的一个易感基因已被成功地定位在人二号染色体上。在高血压研究方面，虽然已有十多种继发性高血压的致病基因被发现，但这些特殊类型的单基础遗传病在高血压中只占很少数。占高血压病人总数95%的原发性高血压(EHT)是一种由环境因素和遗传因素相互作用而发病的多基因病，到目前为止，尽管高血压候选基因的研究十分活跃，但还没有一个被肯定为高血压易感基因。 ??????? (1)与肾上腺皮质激素代谢有关的基因:如醛固合成酶基因与11β羟化酶基因形成嵌合基因，导致糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症?(Glucocorticoidsuppressiblehyperldosteronis，GSH).11β羟化酶基因和17β羟化酶基因突变，可分别引起11β羟化酶或17α羟化酶缺乏综合征。此外，表征性盐皮质激素增多征(Apparentmineralocorticoidexcess，AME)与11β羟类固醇脱氢酶基因突变有关。 ??????? (2)与离转运有关的基因：?Liddle综合征系一种常染色体显性遗传性疾病，遗传连锁分析发现它与氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道连锁，基因定位于16号染色体。氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道由α、β、γ三个亚单位组成，控制着远端肾单位的钠离子重吸收。?Liddle综合征的致病基因已被克隆，β或γ亚单位基因突变使钠通道活性增加，从而引起远端肾小管钠重吸收增加，导致Liddle综合征。Gordon综合征也与肾脏离子转运有关，该病基因最近已被定位在1号和17号染色体。 ??????? (3)与儿茶酚胺代谢有关的基因：一些因儿茶酚胺受产生过量导致高血压的常染色体显性遗传疾病，如家族性嗜铬细胞瘤、?IIA及IIB型多发性内分泌瘤、I型神经纤维瘤病以及?von?Hippel-Lindau综合征等，它们的致病基因已分别被定位或克隆。 ??????? (4)其它：在土耳其东北部一家族中发现一种常染色体显性遗传疾病，患者有严重高血压伴短指畸形，肾素、醛固酮、儿茶酚胺等检查均正常，在人工培养基中，患者皮肤成纤维细胞生长加快。总之，其临床表现类似于正肾素型高血压。该病基因已定位于12p11.2-12.2。此外，某些类型的多囊肾致病表现基因也已被定位。 ??????? (1)确定待研究的候选基因：EHT候选基因的选择可从以下几方面入手：基因编码的旦白参与血压调节机制，如血管舒缩(如肾素-血管紧张素系统、内皮素等)、交感神经功能(如儿茶酚代谢有关的酶及其受体等)、糖脂代谢(如胰岛素及其受体等)、水盐代谢(如醛固酮、心钠素等)、离子转运(如上皮钠通道、α-adducin等)等；前面所提到的单基因遗传性高血压的致病基因；动物研究中发现的有关基因、如SA基因等。 ??????? (2)将候选基因座位的DNA遗传标记与高血压进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与高血压连锁。 ??????? (3)筛查该候选基因的各种突变体， ??????? (4)基因多态性与高血压间的关联研究：比较突变体基因型在高血压人群与正常血压人群之间的频率分布，若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是EHT相关基因。 ??????? (1)假若某一EHT相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为EHT候选基因。 ??????? (2)即使某一EHT候选基因与高血压间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除EHT相关基因在该候选基因座位附近的可能性。 ??????? (3)候选基因法带有盲目性。因此，目前国内外学者正采用全基因组扫描法，进行EHT相关基因定位研究。 ????????